溶瘤病毒——肿瘤免疫疗法新趋势

溶瘤病毒疗法是一种新型的肿瘤免疫治疗方法，其核心是利用自然界中致病力较弱的病毒进行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，选择性在肿瘤细胞内大量复制繁殖，直至癌细胞裂解、死亡，并被赋予特殊功能，可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白，激发全身抗肿瘤免疫反应。

图1 溶瘤病毒抗癌作用机理

溶瘤病毒分为两类，一种是天然溶瘤病毒，即天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒，如呼肠孤病毒、细小病毒、新城疫病毒，天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤能力有限，易激活宿主免疫系统被清除掉，难以有效控制病毒病原性；另一种是人工溶瘤病毒，即经过人为改造过，对于肿瘤病毒具有特异杀伤能力的病毒，如甲型流感病毒、腺病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒，是目前临床研究主要的病毒种类。

       溶瘤病毒疗法相比其他肿瘤免疫疗法具有安全性可靠、疗效显著等优势，是肿瘤免疫疗法的重要分支。值得注意的是，其他疗法都是作用于免疫细胞，溶瘤病毒疗法是作用于肿瘤细胞，并且免疫检查点抑制剂疗法是当前比较追捧的疗法，但是其对“热肿瘤”有效，对“冷肿瘤”基本无效。

    表2 溶瘤病毒疗法与其他肿瘤免疫疗法的比较 

        在发展历史上，溶瘤病毒历经野生病毒发现应用、基因改造病毒研发以及当前提效阶段，发展历程较为波折，基因技术的发展对其影响较大，目前技术基本成熟。

图2 溶瘤病毒发展历史           

图3 溶瘤病毒关注度

       目前正在进行临床实验的溶瘤病毒有10多种，以腺病毒、单纯疱疹病毒和痘苗病毒临床应用较为广泛。腺病毒基因重组及生产较容易，因此临床开发广，试验开展最多 p单纯疱疹病毒和痘苗病毒基因组比较大，可加入任意的外来基因，在基因治疗上有很大优势，应用前景广阔。 

表3 目前正在进行临床试验的溶瘤病毒种类

图4  2015年常用溶瘤病毒临床试验个数

资料来源：Nature，公开资料，浙商证券研究所，GEI整理

      从市场规模上看，全球肿瘤免疫疗法药物增速明显快于整个抗肿瘤药物销售额的增长，年复合增长率为14.6% ；2016年，全球肿瘤免疫肿瘤市场规模为430亿，占据全球抗肿瘤药物市场接近一半的市场份额，溶瘤病毒市场销售额约为0.4亿美元，市场处于初级发展阶段。

图5 全球抗肿瘤药物和肿瘤免疫疗法药物销售额

数据来源：PDB，西南证券，Nature，IMS，GEI整理测算

      目前全球有三款溶瘤病毒药物成功获批上市，另有CG0070等多个溶瘤病毒产品处于III期临床阶段，溶瘤病毒技术基本成熟。

 表4 已上市和处于III期临床的溶瘤病毒产品 

资料来源：公开资料，西南证券，GEI整理

      但从市场表现看，上市溶瘤病毒产品销售表现不佳，主要包含单用疗效不佳等三种原因，更有效的溶瘤病毒疗法有待开发上市。 据Globaldata黑色素瘤疾病报告统计，2016年全球黑色素瘤市场容量为83.80亿美元，2016年T-vec销售额为4086万美元，销售表现不佳，而安柯瑞2017年1-9月份也仅为840万元。

 图6 已上市溶瘤病毒产品T-vec和安柯瑞的销售情况

资料来源：PDB，Globaldata，西南证券，GEI整理

已上市溶瘤病毒产品销售表现不佳主要有三种原因。一是溶瘤病毒单用疗效不佳，T-vec获批的II期临床试验显示，接受T-vec治疗的只有16.3%患者获得持久应答，安柯瑞在临床也无颠覆性疗效 ；二是获批药物适应症范围小，T-vec的适应症为晚期黑色素瘤，安柯瑞为原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤 ；三是给药途径为瘤内注射，限制了临床使用。

从治疗方法上看，联合疗法“1+1>2”，有望迅速打开溶瘤病毒市场，特别是与免疫检查点抑制剂联用，临床试验表现良好。由于单药治疗效果不佳，目前上市溶瘤病毒药物开始进行联合用药，主要包括联合免疫疗法和传统的放疗、化疗，目前联合化疗占主导地位，联合免疫疗法发展潜力较大；同时在其他5个Ⅲ期的临床试验中，有4个都在进行联合用药临床试验，特别是与免疫检查点抑制剂的联用，临床试验表现良好 。

图7 已上市和Ⅲ期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验个数及联合作用机制或效果

数据来源：西南证券，GEI整理

从给药方式上看，静脉注射作为溶瘤病毒更为理想的给药方式，目前研发进入临床III期，市场空间有望突破。溶瘤病毒可给药方式有瘤内注射、静脉注射、腹膜内注射、胸膜内注射和脑内注射等多种方式。目前瘤内注射是主要的给药途径，具有部位精准、副作用小等特点，但是绝大多数肿瘤难以通过直接注射实现治疗目的，同时瘤内注射难度较大，会对患者造成一定损伤 •静脉注射由于可针对全身肿瘤，注射难度小，对患者创伤小，临床适用性更高，是更为理想的给药方式，但静脉注射存在稀释病毒、抗体中和、非靶向性感染等问题，病毒改造有望解决这些问题。

表5 目前正在临床试验的可进行静脉注射的溶瘤病毒产品

       我国溶瘤病毒的研究目前以腺病毒等为主，未来市场空间将近千亿元，同时拥有一批优秀的科研教授及团队。我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维(Sunway)生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒（安柯瑞），其在2005年获得CFDA批准上市，用于治疗头颈部肿瘤 ；目前，我国已有超200种在研的溶瘤病毒，其中自主研发的溶瘤病毒产品进入临床研究阶段 ；据广证恒生报告预测，我国溶瘤病毒未来市场空间约为617~926亿元。

图8 我国主要研究的溶瘤病毒种类和科研教授及团队

资料来源：西南证券，火石创造，GEI整理

      从重点企业看，我国溶瘤病毒研发进展相对较快，上海三维生物、阿诺医药等公司研发进度相对领先。从我国溶瘤病毒目前进入临床阶段的公司上看，包含海外引进和自主研发两种。如李氏大药房、阿诺医药、天士力等通过公司通过海外入股等方式引进溶瘤病毒产品；上海三维生物、深圳天达康、深圳亦诺微等企业自主研发产品。 

       进入临床II期、Ⅲ期的公司占一半左右，说明我国溶瘤病毒研发相对迅速，同时进入临床研发阶段的病毒以腺病毒为主，单纯疱疹病毒其次，且研发溶瘤病毒产品的适应症基本是实体瘤 ；同时上海三维生物、阿诺医药、深圳天达康、广州生物等公司在溶瘤病毒研发进展处于前列，李氏大药房海外引进的溶瘤病毒 Ⅲ期Pexa-vec产品于2019年8月份宣布失败。

图9 我国企业临床试验溶瘤病毒种类、试验进展及已上市和处于临床Ⅲ期的公司

数据来源：医麦客、GEI整理

表6 我国已上市和进入临床阶段的溶瘤病毒项目的重点公司情况

数据来源：医麦客、GEI整理

        李氏大药厂前期溶瘤病毒国内进展最快，近期Pexa-vecⅢ期临床失败后，尝试与免疫治疗抑制剂联合用药研究。

         李氏大药房成立于1994年，总部位于香港，2002年在香港交易所创业板成功上市，并于2010年转入主板交易，已上市产品超过20种，专注于心血管、肿瘤、妇科、皮肤科和眼科等疾病领域，公司分布在香港、台湾、广州、上海、北京、合肥多个地区。

       复诺键是进展较快的溶瘤病毒初创型企业，拥有国际溶瘤病毒资深团队，开创全球首个溶瘤病毒平台。

      中生复诺健生物科技有限公司是一家肿瘤免疫创新药物研发公司，成立于2015年4月，位于上海，以病毒载体为平台，开发引进新一代溶瘤病毒、载体疫苗、抗体及个性化精准诊断与治疗等系列产品。p开创了全球首个TTDR（转录翻译双重调控）溶瘤病毒骨架平台，并以此为载体，整合各种抗病毒免疫调节因子，开发了多个抗癌溶瘤病毒产品管线

       给药方式限制临床应用。目前上市的溶瘤病毒只能通过瘤内注射，多于用体表肿瘤或部位局限肿瘤，限制了其临床应用，虽然系统性给药（如静脉注射）更有临床应用前景和商业价值，有望治疗转移性肿瘤或血液肿瘤，但静脉给药存在易被血液稀释，降低裂解肿瘤细胞的疗效；易被循环血液的成分干扰，导致溶瘤病毒失效或被快速清除；易引起全身扩散，导致严重的非靶向性感染等缺点。

大规模产业化有待解决。在溶瘤病毒制备技术方面，目前已开发稳定且易于放大的制备工艺，生产不同的溶瘤病毒，用于临床研究，但是治疗用的溶瘤病毒注射剂量较大，因此如何通过溶瘤病毒大规模制备实现产业化是溶瘤病毒向市场推广的一大瓶颈。 

 但从长期市场看，溶瘤病毒前景光明。一方面临床研发火热进行，欧美发达国家已经布局溶瘤产品，除了上市的三个产品外，有多个溶瘤产品处于I/II/III期的临床研究阶段，并获得了良好效果 ；2005年安柯瑞的获批极大的加速了我国溶瘤病毒的研究，2005年后，我国溶瘤病毒相关研究在全球溶瘤病毒占比迅速增加；另一方面融资并购事件不断，国内溶瘤病毒投融资并购事件不断发生，例如2018年5月2日，制药巨头强生宣布，斥资10亿美元收购致力于溶瘤病毒免疫疗法研究的BeneVir Biopharm（生物医药）公司；加拿大生物医药公司Turnstone在其最初的A轮融资之后不到一年，就募集到4140万美元，将用于完成其正在进行的溶瘤病毒临床试验。并且联合治疗是溶瘤病毒疗法发展方向 ，由于肿瘤不是大量孤立增值的癌细胞，而是彼此之间相互参与异质性作用的、由多个不同类型细胞构成的复合组织。肿瘤的这种异质性是引发通过单一途径起作用药物产生抗药性和疗法失败的主要原因，而与多靶点、不同抗癌机制的药物连用哪个有望改善这一问题。而且越多的临床试验迹象表明，联合疗法是效果甚佳。并且与免疫检查点抑制剂的联用，正在广泛进行临床试验。